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透析アミロイドーシスと透析膜

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長期の透析治療患者の多くに発生するのが、透析アミロイド沈着による骨・関節症状の合併症です。
私たちは、この問題に対して、「高度な生体適合性を持つハイパフォーマンス膜の開発」に取組み、合併率の軽減に取り組んでいます。

[1]透析アミロイドーシスとは?

10年以上の長期透析治療を受けると、高頻度に手根管症候群などの骨・関節症状が合併することがわかった。
1980~81年にフランスの研究者らにより、正中神経周囲の腱・滑膜にアミロイドが沈着している事実が明らかにされた。
1985年に著者らは生化学的にこのアミロイド蛋白を分析し、β2-MGが構成蛋白であることを同定した。
β2-MGタイプのアミロイドは骨・関節病変を中心に発症して、やがて全身性沈着へと進展する。最近では内臓臓器へのβ2-MGアミロイド沈着が死因と考えられる全身性アミロイドーシスに陥る症例も増加してきた。

※下条文武:透析患者のアミロイド骨・関節症、診断と治療社、9-14、1998

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[2]透析アミロイドーシス発生の実態

透析15年以上になると骨・関節障害の合併率は急激に上昇し、25年以上では84.4%に増加している。

(全国腎臓病協議会 1996年血液透析患者実態調査報告書)
下条文武 透析患者のアミロイド骨・関節症、診断と治療社,6,1998

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[3]経時的なアミロイド沈着

アミロイド沈着症例の最短の透析期間は23ヶ月であり、以降、透析期間が長くなるのに比例してアミロイド沈着の頻度は増加する。すなわち、透析アミロイドーシスは、臨床症状が現れるよりはるかに早い時期から沈着が起こる。この事実を考えると、透析治療の導入時からその対策を考えるべきであろう。

54剖検例のprospective post-modern studyの結果。最短透析歴は23ヶ月の症例で、胸鎖関節部位が高頻度であった。
Jadoulら:Kidney Int51:1928,1977より
下条文武 透析患者のアミロイド骨・関節症、診断と治療社,43,1998

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[4]透析アミロイドーシス発症機序

(手根管症候群、骨嚢胞性病変、破壊性脊椎関節症)
宮崎滋、甲田豊:腎と透析47、773、1999

β2-MGのAGE化

修飾に関してはいくつかの仮説がある。最近、 β2-マイクログロブリン(β2-MG)のAGE(非酵素学的糖化修飾された糖化最終産物)化が注目されているが、いまだ十分な解明はなされていない。
沈着アミロイドがAGE化β2-MGで構成されていることが明らかになると、果たしてそれがアミロイド骨症の病因論にどのように関与するかという点が問題となる。
AGE化β2-MGが以下に示す病態生理学的活性を有することを明らかにした。

第一にAGE化β2-MGは単球/マクロファージ遊走能を有していた。
第二にAGE化β2-MGは遊走マクロファージに作用して炎症系サイトカイン(IL-1β、TNF-α、IL-6)産生を亢進させ、また滑膜細胞ではコラゲナーゼ産生を亢進させた。
これらAGE化β2-MG特有の生理活性は、破骨細胞における骨吸収の亢進や滑膜細胞によるマトリックス蛋白の破壊を誘導するもので、骨・関節破壊の引き金になることが推測される。

<黒川清、深川雅史:透析骨病変-新しい考え方透析-、日本メディカルセンター、73-4、1999>

AGE化現象は単に糖濃度に依存して形成されるよりも、酸化ストレスの影響下で進むことが知られるようになったことから、ラジカル・酸化ストレスはアミロイドーシスの病態に重要な役割を持つことが再認識されている。

<下条文武:透析患者のアミロイド骨・関節症、診断と治療社、57、1998>

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[5]透析膜による発症予防の可能性

ハイパフォーマンス膜による血液透析

生体非適合性膜は補体活性化から始まる一連の微弱炎症を毎透析時に繰り返し、透析アミロイドーシスをもたらす一因と考えられている。

一方、いわゆるハイパフォーマンス膜は生体適合性の改善とともに、β2-MGを除去ターゲットに開発されてきた透析膜である。このような高機能膜により骨嚢胞の発現頻度の低下、関節痛の軽減、手根管症候群発症リスクの低下も報告されるようになった。

<黒川清、深川雅史:透析骨病変-新しい考え方透析-、日本メディカルセンター、257 - 8、1999>

生体適合性の良い膜素材、高純度の透析液、そしてβ2-MGの積極的な除去などDRAの進展を防止しきれなくとも遅延させることができれば大きな進歩であろう。

<斎藤明:透析アミロイドーシス-成因・診断・治療、日本メディカルセンター、163、1995>

*下条文武「透析患者のアミロイド骨・関節症」より

β2-MGの除去効率が良い透析膜治療患者ではβ2-MGの体内蓄積閾値までに長期間を要するため、アミロイドーシスの発症が遅延すると予測することができる。

A:low-flux膜で通常透析を続けた場合
B:透析開始後low-flux膜で一定期間治療した後にhigh-flux膜で治療を続けた場合
C:透析開始時よりhigh-flux膜を用いて治療を続けた場合
B',C':high-flux膜を用いて通常透析から逆濾過促進型人工腎治療(on-line HDF, push-pull HDF)あるいはβ2-MG吸着カラムを併用した場合

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