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学会セミナー記録集

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第69回日本産科婦人科学会学術講演会 ランチョンセミナー10 2017年4月14日(金)

腹水濾過濃縮再静注法(CART)の婦人科領域での実際

荒川 敦志 先生

講演2

婦人科癌性腹水に対する腹水濾過濃縮再静注法(CART)の有用性の解析

荒川 敦志 先生
名古屋市立大学大学院 医学研究科産科婦人科学

背景

2015年版の卵巣がん治療ガイドラインの中の腹水貯留に対するCQ30では、腹水による苦痛の緩和目的としてCARTが選択肢の一つとされ、解説の中には、「診療報酬加算が可能であること」、「有効性も報告されていること」が記載されており、加えて、腹水中に含まれるエンドトキシンやサイトカインによる一過性の発熟への注意も記載されています。また、難治性腹水症の対処法として腹水ドレナージもガイドラインに掲戟されていますが終末期では、繰り返すことで衰弱を招いてしまうことがあります。一方CARTは、施行時に化学療法を併用することによって予後が改善したという報告があるように、終末期に加えて早期から行うことがあります。これらの背景を踏まえて、今回CARTについて、腹水中のサイトカインの一つであるIL-6とCART後の発熟の関係およびCARTと化学療法併用に関するポイントについて検討を行いました。

難治性腹水における腹水濾過濃縮再静注法(CART)の安全性と有効性
:製造販売業者自主的な市販後調査解析結果

目的と概要

目的:使用実態下における腹水ろ過器AHF-MOおよび腹水濃縮器AHF-UP を使用したCARTの施行状況情報、安全性および有効性に関する情報、その他適正使用情報を把握する。

対象:難治性の腹水(又は胸水)のためCARTを施行した患者
調査施設数/調査症例数/施行回数:22施設/147例/356回
調査実施期間:2014年1月—2015年1月

有効性
婦人科がんと婦人科がん以外のCARTにおける 総蛋白・アルブミンの回収量

婦人科がんと婦人科がん以外のCARTにおける 総蛋白・アルブミンの回収量

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  • CART施行症例数/回数:婦人科がん43例/80回、婦人科がん以外85例/220回
  • 婦人科がんの症例は、婦人科がん以外の症例に比して原腹水の総蛋白量、アルブミン量共に多いことが示されました。このことから、婦人科がんでのCARTの施行は、より意昧があると考察されます。
    25%アルブミン製剤50mlに換算すると1バイアル(含有アルブミン量12.5g)3本分相当。

安全性
体温の推移(全症例)

体温の推移(全症例)

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  • 体温は、再静注終了時、終了1hr後に有意な上昇を認めましたが、NSAIDs (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) 投与などによりCART終了1日後には前値に回復しました。
  • CART再静注における副作用発生率は、症例数ベースで22.6%(33例/146例)、回数ベースで13.2%(47回/355回)でした。
    主な副作用は症例数ベースで発熱20.5% (30例/44回)、悪寒5.5%(8例/8回)で、いずれも非重篤で一過性のものでした。

自施設のCART施行状況とIL-6

目的と方法

目的と方法

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①採取した腹水および処理後の使用状況

採取した腹水の使用状況

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  • 採取した腹水量は、3,624.5±1,319.2g(500~9,000g)、処理した腹水量は、3,462.7±1,259.9g(500~7,800g)でした。
  • フィルターの目詰まりなどで全量処理できなかった11回を除いた87回は処理が完遂できました。
濾過濃縮後腹水の使用状況

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  • 濾過濃縮後腹水量は、534.7±210.5g(107~1,034g)、再静注投与量は、517.7±206.1g(0-1,000g)でした。
  • 濾過濃縮後腹水は、以下の8回を除いた90回で全量再静注投与できました。
    <再静注中断例>
    ●発熱、悪寒:2回 ●胸部不快感:2回 ●不明:2回
    ●濾過濃縮後腹水のビリルビン濃度高値(15.7mg/dL):1回
    (半量投与で終了)
    <中止例>
    ●本人希望:1回

②CARTと化学療法の併用状況

CARTと化学療法の併用状況

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  • CART98回のうち、67回を化学療法との併用で施行しました。(うち4回はベバシズマブとの併用例)
  • CART施行で化学療法が延期または中止になった症例は1例もなく、計画通りに施行が可能でした。

*化学療法併用なしの症例は、終末期だけでなく初回治療開始前の症状緩和目的も含む。

化学療法略語 ·TC: パクリタキセル+カルボプラチン Bev: ベバシズマブ DC:ドセタキセル
w-Pac:weeklyパクリタキセル PLO: リポソーム化ドキソルビシン GEM: ゲムシタビン
NGT: ノギテカン  CTP-11: イリノテカン

③QOLの改善

QOLの改善

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  • CART前は、PS3が49%、PS4が19%で68%を占めましたが、CART後は、PS3が21%、PS4が10%と31%に減少し、PS1の症例が1%から31%に増加しました。
  • CARTの施行により、CART前後でPSを有意に改善することができました。

④発熱とIL-6の関係

体温変化

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  • CART前体温は、36.8±0.5℃(35.8~38.1℃)、CART後体温は、37.5±0.8℃(35.6~38.9℃)で、有意な上昇が認められました。
  • 当院では、予防的な解熱剤・ステロイド等の投与を行わず、熱発時、症状や本人の希望を考慮して投与しています。
腹水中のIL-6量の変化

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  • 腹水中のIL-6量は、採取できた腹水中で、48.5±58.3×106pg (0.8~324.8×106pg)、濾過濃縮後腹水中で、16.8±22.0×106pg(0.4~139.5×106pg)でした。
  • IL-6の43.7%が再静注されました。
濾過濃縮後IL-6濃度との関係 IL-6再静注量との関係

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  • 濾過濃縮後IL-6濃度3.4±4.1×104pg/mL(0.1~19.7×104pg/mL)については、体温変化0.7±0.6℃(-0.8~2.6℃)、最高体温37.5±0.8℃(35.6~38.9℃)との間に共に相関は認められませんでした。
  • IL-6再静注量16. 8±22.0×106pg (0.4~139.5×106pg)については、体温変化 0.7±0.6℃(-0.8~2.6℃)、最高体温 37.5±0.8℃(35.6~38.9℃)との間に共に相関は認められませんでした。

*相関行列と偏相関行列にて検定

症例:子宮体部がん肉腫再発症例(CARTを併用施行して化学療法が完遂できた1例)

症例:子宮体部がん肉腫再発症例(CARTを併用施行して化学療法が完遂できた1例)

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結果と考察

  • 採取した腹水は、87回/98回で全量を濾過濃縮することができ、処理できた腹水は、90回/98回で全量再静注できました。
  • CART前後でPSの有意な改善が認められました。
  • CART前後で有意な体温上昇が認められましたが、全症例でステロイド等の併用有無に関わらず24時間以内に解熱しているため、体温上昇を理由にCARTの施行を躊躇する必要はないと考えています。
  • CART後の体温上昇と再静注されたIL-6濃度、IL-6量の間には相関が認められませんでした。
  • CARTと化学療法の併用は、計画通りの施行が可能でした。また、化学療法のタイミング(前日、同日、翌日)においても安全に施行可能でした。

まとめ

  • 腹水中のIL-6を必要以上に排除することは、CARTを行う上で必須ではないと考えています。
  • CARTは化学療法を積極的に行う症例に対しても併用が可能であり、どのタイミングで施行しても安全に行えます。 したがって、CARTは終末期のみの治療手段ではなく、早期の段階から治療手段として用いることが可能です。

Q&Aディスカッション

Q:
20年以上前にOHSS(卵巣過剰刺激症候群)にCARTを施行し、非常に有効であることを報告しました。
その有効性の機序のひとつに、血管透過性を冗進する物質を除去するのではないかと考えたのですが、腹水中のVEGF(血管内皮細胞増殖因子)のCARTによる影響などのデータはありますか?
また、IL-6が抗腫瘍効果として再静注されることの治療的意義があるのか、スペキュレーションでもよいので教えてください。
A
今回、腹水中の成分で検討をした項目はIL-6だけであり、VEGFは測定していません。 IL-6については、IL-6自体が腹水中に多い方が予後がよい、または予後がよくなるという報告もあるので、IL-6をこれ以上除去する必要はないと考えます。再静注後の予後との関係は今後検討したいと考えています。

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